lncRNA 的生物學功能（二）

一）lncRNA 對于細胞周期及凋亡的調(diào)控作用
有研究報道，lncRNA 可以通過調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡的方式，來影響細胞的增殖。例如，Gas5（growth arrest-specific 5，非編碼 RNA）在細胞周期阻滯的細胞內(nèi)大量集聚。其發(fā)揮作用的機制是抑制對于糖皮質(zhì)激素敏感的基因表達，使得細胞發(fā)生凋亡。Gas5 能與糖皮質(zhì)激素受體上的“糖皮質(zhì)激素反應元件"（glucocorticoid response element，GRE，該反應元件位于糖皮質(zhì)激素受體的 DNA 結合結構域內(nèi)）相結合，通過競爭性抑制的方式抑制由糖皮質(zhì)激素受體誘導的 DNA 轉(zhuǎn)錄反應。
第二個例子是 lincRNA-p21（Long intergenic non-coding RNA-p21）。該分子由 p53 激活并在 p53信號通路中發(fā)揮重要作用并誘導細胞凋亡。lincRNA-p21 和 hnRNP-K（heterogenous nuclear ribonucleoprotein-K）相互結合，并介導下游 hnRNP-K 的轉(zhuǎn)錄抑制作用。
第三個被詳細研究的分子是 lncRNA PANDA。lncRNA PANDA 位于 CDKN1A 基因轉(zhuǎn)錄起始位點上游 5kb 處，它的序列正好和 CDKN1A 的序列互補。它在 DNA 損傷引起的反應中發(fā)揮了重要的作用。在 DNA 發(fā)揮損傷后，p53 激活了 CDKN1A、PANDA 和 lincRNA-p21 的轉(zhuǎn)錄。PANDA被轉(zhuǎn)錄后，和轉(zhuǎn)錄因子 NF-YA 相互結合并抑制凋亡。PANDA、lincRNA-p21 和 CDNK1A 這三個基因協(xié)同作用，最終影響了細胞周期阻滯和細胞凋亡。
（二）lncRNA 對于 mRNA 降解的調(diào)控作用
mRNA 在細胞內(nèi)的豐度往往決定了蛋白表達的高低（雖然不絕對，但是大多數(shù)情況下如此）。而 mRNA 在細胞內(nèi)的豐度，通常有兩個方面的原因決定：
1）轉(zhuǎn)錄的多少；
2）降解的快慢。
其中，mRNA 的降解有多條途徑，而 lncRNA 則參與了其中 Staufen 1 介導的 mRNA 降解途徑（Staufen 1-mediated mRNA decay，SMD）。lncRNA 1/2-sbsRNA（Half-STAU1-binding site RNA）上的 Alu 元件（Alu element）能與 SMD 途徑中的靶分子上的 3'UTR 區(qū)域的 Alu 元件相互結合，形成完整的 STAU1 （Staufen1）結合位點（STAU1-binding site）。這個完整的位點激活了STAU1，并介導了 STAU 與 mRNA 結合。這是一種全新的 mRNA 降解機制，通過誘導蛋白與 mRNA 結合并調(diào)控 mRNA 的降解。
（三）lncRNA 調(diào)控蛋白翻譯
lncRNA 同樣可以直接調(diào)控蛋白的翻譯。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一條 lncRNA，它能直接和泛素羧基端水解酶 L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCHL1）結合，通過 SINEB2 重復序列（SINEB2 repeat）的介導，增加 UCHL1 的蛋白合成。另一個例子是，BACE-AS （一條lncRNA 分子）是 BACE1 （β-site APP cleaving enzyme1）分子的反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。通過 BACE-AS與 BACE1 mRNA 序列的互補結合，增強了 BACE1 mRNA 的穩(wěn)定性，增加了 BACE1 蛋白在細胞內(nèi)的表達量，最終參與了阿爾斯海默癥的發(fā)生。當然，lncRNA 的作用方式分類方法有很多，上述分類方法是通過 lncRNA 發(fā)揮的功能來進行分類的。同樣，還可以根據(jù) lncRNA 的作用方式來進行分類。

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